Katalog

Mateusz Zawadzki, 2013-10-14
Opole

Chemia, Referaty

Wykorzystanie chlorotoksyny w terapii glejaków

- n +

Glejak to złośliwy nowotwór centralnego układu nerwowego. Podobnie jak większość nowotworów, powstaje na skutek wad szlaków sygnalizacyjnych. Złożoność procesów sygnalizacyjnych w komórce, powoduje czasami powstawanie błędów, co prowadzi do stanów patologicznych i chorób. W wielu tkankach dorosłego organizmu, podziały komórek są na stałe zablokowane i ulegają odblokowaniu tylko w przypadku konieczności wymiany sąsiedniej komórki, zaś komórki nowotworowe całkowicie wymykają się spod tego rodzaju kontroli i mogą się dzielić ciągle.
Szybkie tempo podziałów komórkowych w neuronach, wywołane nie inaczej jak przez zmianę aktywności enzymatycznej komórki, oraz nieprawidłowe reakcje
z sąsiednimi neuronami, wynikające z braku, bądź upośledzonej recepcji bodźców z nich docierających, prowadzi do przerostu komórek rakowych na zdrowe tkanki, zaburzając prawidłowe funkcjonowanie mózgu i śmierć.
Rak, nie tylko mózgu, jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów w krajach rozwiniętych, dlatego też poszukiwania skutecznych środków terapii nowotworowej jest tak ważne. Ostatnimi czasy spore zainteresowanie naukowców wzbudziło zastosowanie w terapii nowotworowej jadu skorpiona Leurius quinquestriatus. Skorpion ten, uznany za najbardziej jadowitego skorpiona na świecie, produkuje jad, będący mieszaniną wielu peptydów. Jeden
z tych peptydów wykazuje szczególnie ciekawe właściwości.
Chlorotoksyna to peptyd zbudowany z 36 aminokwasów. W pH = 7 jest całkowicie sprotonowany. Posiada w swym łańcuchu 8 cząsteczek cysteiny, które tworzą wiązania disulfidowe, determinujące jego strukturę.
Chlorotoksyna jest bardzo specyficznym ligandem kanałów chlorkowych
w neuronach. Kanały chlorkowe są grupą kanałów jonowych, które nie są jeszcze zbyt dobrze poznane. Wraz z kanałami potasowymi, umożliwiają kompensację ładunków elektrycznych
w czasie transportu jonów wapniowych do wnętrza retikulum lub w czasie wypływu jonów wapniowych z retikulum do cytozolu. Uczestniczą w regulacji objętości organelli wewnątrzkomórkowych, jak również biorą udział w tworzeniu gradientu pH. Jedna cząsteczka chlorotoksyny jest zdolna do zablokowania jednego kanału chlorkowego. Zablokowanie kanałów chlorkowych doprowadza do zaburzenia homeostazy komórki,
a w dalszej perspektywie – jej śmierci.
Z racji wysokiego powinowactwa chlorotoksyny do kanałów chlorkowych, rozpoczęto badania nad wykorzystaniem jej w terapii glejaków. Początkowo przyłączano do chlorotoksyny luminofory (np. Cy5.5), by sprawdzić jaki jest mechanizm łączenia się kanału chlorkowego z peptydu z kanałem chlorkowym. Szybko okazało się, że po wprowadzeniu chlorotoksyny do krwioobiegu myszy cierpiących na glejaka, część peptydów, które przeniknęły barierę krew – mózg, częściej przyłączało się do komórek rakowych, bądź pozostawało w stanie wolnym. Ponadto cząsteczki związane z komórkami rakowymi wykazywały inne właściwości spektroskopowe, niż niezwiązana chlorotoksyna.
Zauważono bezpośrednią relację między zwiększoną liczbą metaloproteinaz, czyli enzymów odpowiedzialnych m.in. za tworzenie błony komórkowej, w komórkach rakowych,
a przyłączaniem chlorotoksyny do kanałów chlorkowych komórek nowotworowych. Komórki nowotworowe miały znacznie więcej metaloproteinaz, niż zdrowe komórki.
W ten sposób, pomimo nieznajomości mechanizmu zachodzącej reakcji, wytłumaczono dlaczego chlorotoksyna była przyłączana w większym stopniu do komórek rakowych.
Duży problem stanowi dla chlorotoksyny pokonanie bariery
krew – mózg. Naukowcy z Uniwersytetu Waszyngtońskiego zaczęli więc prowadzić badania nad zwiększeniem przenikalności peptydu. Dokonali tego, przyłączając chlorotoksynę do cząsteczek tlenku żelaza (żelazo, które jest składnikiem hemoglobiny, wykazuje się dużą przenikalnością przez naturalną barierę centralnego układu nerwowego jaką jest bariera
krew – mózg).
Zainteresowani tym odkryciem naukowcy poszli o krok dalej. Przyłączyli do cząsteczki chlorotoksyny promieniotwórczy izotop jodu 131I. Uzyskali w ten sposób, można rzec, ‘inteligentny’ lek przeciwnowotworowy, atakujący jedynie komórki rakowe, co potwierdziły badania na myszach laboratoryjnych. U żadnej z 50 doświadczalnych myszy, nie zaobserwowano żadnych dodatkowych problemów neuronalnych i behawioralnych. Po wykonaniu sekcji, nie stwierdzono również patologicznych zmian w narządach wewnętrznych. Stwierdzono natomiast zatrzymanie metastazy nowotworu i zahamowanie rozwoju guza mózgu.
Podsumowując wykorzystanie chlorotoksyny jest obiecującą metodą terapii glejaka mózgu. Lek w specyficzny sposób wchodzi w interakcje z komórkami nowotworowymi, nie uszkadzając zdrowych, w przeciwieństwie do stosowanych obecnie metod terapeutycznych. Niestety wysoka cena kuracji nie sprzyja na chwilę obecną wprowadzeniu modyfikowanej chlorotoksyny do powszechnego zastosowania w szpitalach.
Mateusz Zawadzki
Literatura:
• J.M.Berg, J.L.Tymoczko, L. Stryer „Biochemia”, wydawnictwo naukowe PWN, Warszawa 2005
• Solomon, Berg, Martin, Villee „Biologia”, MULTICO Oficyna Wydawnicza, Warszawa 2000
• Brown, Peter D. "Matrix metalloproteinase inhibitors: A novel class of anticancer agents", Advances in Enzyme Regulation. 35: 293 - 301, 1995;
• Debin, J.A., Maggio, J.E. "Purification and Charactarization of Chlorotoxin,
A Chloride Channel Ligand from the Venom of the Scorpion", Ame J Physiol Cell Physiol 264: C362 - C369, 1993;
• Debin, J.A., Strichartz. "Chloride Channel Inhibition by the Venom of the Scorpion Leiurus quinquestriatus", Toxicon. 29: 1403 - 1408, 1991;
• Deshane, Jessy, et al. "Chlorotoxin Inhibits Glioma Cell Invasion via Matrix Metalloproteinase - 2", The Journal of Biological Chemistry. 278: 4135 - 4144, 2003;
• University of Washington. “Nanoparticles Cross Blood - Brain Barrier to Enable Brain Tumor Painting”, Science Daily. (http://www.sciencedaily.com/releases/2009/08/090803185714.html)
• University of Washington. “Scorpion Venom with Nanoparticles Slows Spread
of Brain Cancer”, Science Daily. (http://www.sciencedaily.com/releases/2009/04/090416133816.html)
• Mandana Veiseh, Patrik Gabikian, S-Bahram Bahrami, et. al. "Tumor Paint:
A Chlorotoxin:Cy5.5 Bioconjugate for Intraoperative Visualization of Cancer Foci", Cancer Res July 15, 2007 67; 6882
Wyświetleń: 983


Uwaga! Wszystkie materiały opublikowane na stronach Profesor.pl są chronione prawem autorskim, publikowanie bez pisemnej zgody firmy Edgard zabronione.